Aligning Protein Conformation Ensemble Generation with Physical Feedback

蛋白质的动力学在其生物学功能和特性中起着至关重要的作用，传统上对其的研究通常依赖于耗时的计算机分子动力学（MD）模拟。近期，生成建模领域，尤其是去噪扩散模型的发展，使得通过学习晶体结构的分布来进行高效且精确的蛋白质结构预测和构象采样成为可能。然而，将物理监督有效整合到这些数据驱动的方法中仍然具有挑战性，因为基于标准能量的目标函数往往会导致难以处理的优化问题。在本文中，我们提出了基于能量的对齐方法（EBA），这是一种将生成模型与物理模型的反馈对齐的方法，能够高效校准生成模型，使其根据能量差异适当地平衡构象状态。在分子动力学集合基准上的实验结果表明，EBA在生成高质量蛋白质集合方面达到了最先进的性能。通过提高生成结构的物理合理性，我们的方法增强了模型预测能力，并在结构生物学和药物发现领域展现出应用潜力。

本论文试图解决如何将物理监督有效整合到基于生成模型的蛋白质结构预测和动力学研究中，以提高生成结构的物理合理性。这是一个重要但尚未完全解决的问题，尤其是在结合数据驱动方法与物理模型时。

论文提出了一种名为Energy-based Alignment (EBA) 的方法，通过将生成模型与物理模型反馈对齐，从而高效校准生成模型以平衡不同构象状态的能量差异。相比传统能量优化方法，EBA避免了优化过程中的不可行性问题，并显著提高了生成蛋白集合的质量。

实验结果表明，EBA在MD集合基准测试中表现优于现有方法，能够生成高质量的蛋白质集合。此外，该方法可能广泛应用于结构生物学和药物发现领域。论文使用的MD集合数据集验证了其有效性，但未提及代码是否开源。未来值得深入研究的方向包括扩展EBA到更复杂的生物分子系统以及探索其他形式的物理监督信号。

近期相关研究包括使用扩散模型进行蛋白质结构预测（如ProteinMPNN、EquiDiff），基于能量函数优化的蛋白质设计（如RFdiffusion），以及结合物理约束的深度学习模型（如Score-based Generative Modeling）。一些相关标题为：'Protein Structure Prediction using Diffusion Models with Physical Constraints' 和 'Score-Based Generative Modeling for Molecular Design with Explicit Physicochemical Properties'。