ALPHAGMUT: A Rationale-Guided Alpha Shape Graph Neural Network to Evaluate Mutation Effects

目前，评估错义突变的突变效应的计算机模拟方法已成为了解个人基因组中突变和识别与疾病相关的生物标志物的重要途径。然而，现有方法，包括深度学习方法，严重依赖于序列感知信息，并未充分利用可用的三维结构信息的潜力。此外，这些方法可能无法预测难以制定基于序列嵌入的域中的突变。在本研究中，我们介绍了一种新的基于合理性指导的图神经网络AlphaGMut，用于评估突变效应并区分致病突变和中性突变。我们计算蛋白质结构的alpha形状以获得原子分辨率的边连接性，并将其映射到准确的残基级别的图表示中。然后，我们计算突变位点的结构、拓扑、生物物理和序列属性，这些属性被分配为图中的节点属性。这些节点属性可以有效地指导图神经网络通过短期培训进行k-hop消息传递，学习致病突变和中性突变之间的差异。我们证明AlphaGMut在许多性能指标上优于DeepMind的AlphaMissense等最先进的方法。此外，AlphaGMut具有在无需序列对齐的设置中表现良好的优点，与当前需要深度序列感知信息的方法相比，提供了更广泛的预测覆盖范围和更好的泛化能力。

本论文旨在通过引入3D结构信息，提出一种新的基于图神经网络的方法AlphaGMut来评估突变效应，区分致病突变和中性突变。

该方法通过计算蛋白质结构的alpha形状，将其映射到准确的残基级别图形表示，并计算突变位点的结构、拓扑、生物物理和序列属性，将其作为节点属性在图中进行传递，从而有效地指导图神经网络学习区分致病和中性突变。

AlphaGMut在多个性能指标上优于当前最先进的方法，包括DeepMind的AlphaMissense。AlphaGMut在不需要深度序列感知信息的情况下表现良好，提供了更广泛的预测覆盖范围和更好的泛化能力。研究使用了多个数据集，并开源了代码。

近期相关研究包括："Predicting the functional impact of protein mutations: application to cancer genomics"、"Deep learning sequence-based ab initio prediction of variant effects on expression and disease risk"等。