The Dance of Atoms-De Novo Protein Design with Diffusion Model

蛋白质的从头设计指的是创造自然界中不存在、但具有特定结构和功能的蛋白质。近年来，随着高质量蛋白结构与序列数据的积累以及技术的进步，生成式人工智能（AI）模型在蛋白质设计领域的应用取得了成功。这些模型已经超越了依赖片段组装和生物信息学的传统方法，显著提高了从头蛋白质设计的成功率，并降低了实验成本，从而推动了该领域的发展。在各种生成式AI模型中，扩散模型在蛋白质设计方面展现出了最具前景的结果。过去两到三年间，已有十多种基于扩散模型的蛋白质设计模型相继出现。其中，代表性模型RFDiffusion在25项蛋白质设计任务中的成功率远超传统方法以及其他基于AI的方法，例如RFjoint和幻觉生成法。本文将系统性地探讨扩散模型在生成蛋白质骨架和序列方面的应用，分析不同模型的优势与局限性，总结使用扩散模型进行蛋白质设计的成功案例，并展望未来的发展方向。

本论文试图解决如何利用扩散模型进行蛋白质的从头设计问题，特别是生成具有特定结构和功能的新蛋白质。这是一个前沿领域的问题，随着AI技术的发展逐渐成为可能。

论文的关键思路是利用扩散模型生成蛋白质骨架和序列，而非依赖传统的片段拼接或生物信息学方法。其中，RFDiffusion等模型在多个任务中表现优于传统方法和其他AI模型，展示了扩散模型在蛋白质设计中的潜力。这种基于生成式AI的方法显著降低了实验成本并提高了成功率。

论文系统总结了近年来超过十种基于扩散模型的蛋白质设计工具，并以RFDiffusion为代表展示了其在25个设计任务中的卓越性能。此外，论文还讨论了模型的局限性（如计算资源需求高）以及未来发展方向。研究使用了公开的蛋白质结构数据库（如PDB），并且许多模型（例如RFDiffusion）已开源代码，为后续研究提供了坚实基础。

与本研究相关的其他工作包括：1) RoseTTAFold和AlphaFold2在蛋白质结构预测中的应用；2) ProteinMPNN和ESMFold等基于语言模型的蛋白质设计方法；3) DiffSBDD和ProteinDiffusion等扩散模型的具体实现。这些研究共同推动了AI在蛋白质工程领域的快速发展。