A Comprehensive Review of Emerging Approaches in Machine Learning for De Novo PROTAC Design

有针对性的蛋白质降解（TPD）是现代药物发现领域中快速发展的一个领域，旨在通过利用细胞固有的降解途径，有选择性地靶向和降解与疾病相关的蛋白质，以调节细胞内蛋白质水平。这种策略为那些占位抑制剂无法成功的情况提供了新的治疗干预机会。蛋白酶靶向嵌合体（PROTACs）是TPD策略的核心，利用泛素-蛋白酶体系统，有选择地靶向和蛋白酶体降解致病蛋白质。随着这一领域的发展，传统的设计这种复杂分子的方法已经显示出局限性。这导致机器学习（ML）和生成建模被用于改进和加速开发过程。在本综述中，我们探讨了ML对de novo PROTAC设计的影响——这是分子设计的一个重要方面，尽管其重要性，但尚未得到全面评估。我们深入探讨了PROTAC连接器设计的独特特点，强调了创建能够进行TPD的有效双功能分子所需的复杂性。然后，我们研究了在基于片段的药物设计（FBDD）的背景下，ML如何为PROTAC连接器设计铺平道路。我们的综述对将这种方法应用于复杂的PROTAC开发领域的局限性进行了关键评估。此外，我们还回顾了已经应用于PROTAC设计的现有ML工作，强调了开创性的努力和这些研究面临的重要局限性。通过提供对PROTAC开发的当前状态和ML在PROTAC设计中的重要作用的见解，我们旨在为研究人员在追求更好的设计策略方面提供有价值的观点。

本论文旨在探讨机器学习在新型药物开发中的应用，特别是在蛋白质靶向降解（TPD）和蛋白质降解靶向嵌合物（PROTACs）的设计中。

利用机器学习和生成模型来改进和加速PROTAC设计过程，特别是在链接器设计方面。

论文介绍了PROTAC设计中的复杂性，以及机器学习在小分子药物发现中的应用。还总结了现有的机器学习研究，并探讨了它们的局限性。

最近的相关研究包括使用机器学习来设计其他类型的新型药物，如肝素和抗体。