PILOT: Equivariant diffusion for pocket conditioned de novo ligand generation with multi-objective guidance via importance sampling

本文提出了一种基于结构的药物设计的计算方法，使用等变扩散模型PILOT进行$\textit{de novo}$三维配体结构的生成，结合口袋调节、大规模预训练和性质引导。其多目标基于轨迹的重要性采样策略旨在将模型引向不仅具有所需特征（如增加对给定蛋白质口袋的结合亲和力），而且还保持高合成可访问性的分子。这确保了样品分子的实用性，从而最大化了它们在药物发现流程中的潜力。PILOT在常见基准数据集CrossDocked2020上的各种指标上明显优于现有方法。此外，我们使用PILOT为Kinodata-3D数据集中未见过的蛋白质口袋生成新的配体，该数据集涵盖了人类kinome的大部分。生成的结构体现出预测的$IC_{50}$值，表明其具有强大的生物活性，这凸显了PILOT作为结构药物设计强大工具的潜力。

本论文的问题是如何使用一种新的方法生成适合给定蛋白质口袋的配体，并且具有所需的化学性质，这是结构基药物设计中的一个重要挑战。

本文提出了一种基于等变扩散模型PILOT的计算方法，结合口袋调节、大规模预训练和性质引导，用于$ extit{de novo}$生成三维配体结构。该方法的多目标轨迹重要性采样策略被设计用于指导模型生成具有所需性质的分子，例如对于给定蛋白质口袋的增强结合亲和力并保持高合成可达性。PILOT在CrossDocked2020数据集上表现出显著优于现有方法的性能。此外，我们还使用PILOT为Kinodata-3D数据集中的未见过的蛋白质口袋生成新的配体，这个数据集涵盖了人类kinome的大部分。生成的结构体现出预测的$IC_{50}$值，表明具有强大的生物活性，这突显了PILOT作为结构基药物设计的强大工具的潜力。

本论文的亮点包括：提出了一种新的方法用于生成适合给定蛋白质口袋的配体；使用大规模预训练和性质引导来指导模型生成具有所需性质的分子；在CrossDocked2020数据集上表现出显著优于现有方法的性能；使用PILOT为Kinodata-3D数据集中的未见过的蛋白质口袋生成新的配体，并且这些配体具有强大的生物活性；

在这个领域中，最近的相关研究包括：《Deep Learning for Drug Discovery: A Comprehensive Review of the Most Successful Techniques》、《Generative Models for Graph-Based Protein Design》、《Generative Models for Graph-Based Molecule Generation and Optimization》等。