Decomposed Direct Preference Optimization for Structure-Based Drug Design

扩散模型在结构基药物设计中取得了很好的效果。然而，高质量的蛋白亚口袋和配体数据相对较少，这限制了模型的生成能力。最近，直接偏好优化（DPO）作为一种关键工具出现，用于对生成模型（如大型语言模型和扩散模型）进行对齐，通过直接将模型输出与人类偏好对齐，提供了更大的灵活性和准确性。基于这一进展，本文将DPO引入到结构基药物设计中。我们通过将扩散模型与精心设计的化学评分函数对齐，为药物制定了定制的扩散模型。我们提出了一种名为DecompDPO的新型基于结构的分子优化方法，将分子分解为臂和支架，并在局部亚结构和全局分子水平上执行偏好优化，以实现更精细的偏好控制。值得注意的是，DecompDPO可以有效地用于两个主要目的：（1）微调预训练的扩散模型，以在各种蛋白质家族中生成分子；（2）在生成分子后，针对特定的蛋白亚口袋进行分子优化。在CrossDocked2020基准测试上进行的广泛实验表明，DecompDPO显著提高了模型在分子生成和优化方面的性能，中位数高亲和力提高了100％，成功率提高了54.9％。

本论文旨在通过引入Direct Preference Optimization（DPO）方法，解决Structure-Based Drug Design（SBDD）中高质量蛋白亚口袋和配体数据稀缺的问题，并提出了一种新的分子优化方法DecompDPO。

本论文的关键思路是将DPO方法引入SBDD领域，通过优化化学得分函数，对扩散模型进行定制，提高分子生成和优化的精度。DecompDPO方法可以在局部和全局分子水平上进行优化，提供更精细的控制。

本论文的实验基于CrossDocked2020数据集，表明DecompDPO方法显著提高了模型的性能，成功率最高可达54.9%。同时，本论文提出的方法可以用于预训练扩散模型的微调和特定蛋白亚口袋的分子优化。

最近在SBDD领域，也有一些基于深度学习的方法，如Graph Convolutional Networks for Protein-Ligand Scoring和Protein-Ligand Binding Affinity Prediction with Graph Neural Networks等。