AUTODIFF: Autoregressive Diffusion Modeling for Structure-based Drug Design

结构基药物设计（SBDD）旨在生成能够与目标蛋白结合紧密的分子，是药物发现中的一个重要问题，之前的方法已经取得了初步的成功。然而，大多数现有方法仍然存在无效的局部结构或不现实的构象问题，这主要是由于键角或扭转角度的贫乏学习所致。为了缓解这些问题，我们提出了AUTODIFF，一种基于扩散的分子片段自回归生成模型。具体来说，我们设计了一种新颖的分子组装策略，称为“共形基序”，首先保留分子的局部结构的构象，然后用SE（3）-等变卷积网络对蛋白质-配体复合物的相互作用进行编码，并使用扩散建模逐个基序生成分子。此外，我们还通过将生成的分子的分子量限制在相同范围内，并使用一些新的指标，改进了SBDD的评估框架，使评估更加公平和实用。对CrossDocked2020的广泛实验表明，我们的方法在生成具有有效结构和构象的现实分子的同时保持高结合亲和力方面优于现有模型。

AUTODIFF论文旨在解决结构基药物设计中存在的局部结构无效或不现实构象问题，提出了一种基于扩散的分子自回归生成模型，旨在生成具有有效结构和构象的现实分子。

AUTODIFF模型采用了一种名为conformal motif的分子组装策略，通过SE（3）等变卷积网络对蛋白质-配体复合物的相互作用进行编码，并使用扩散模型逐个生成分子motif，从而解决了局部结构无效和不现实构象的问题。

论文提出的conformal motif组装策略和SE（3）等变卷积网络编码方法使得生成的分子具有更加现实的结构和构象，并且通过限制分子的分子量和引入新的评估指标来改进了SBDD的评估框架。实验结果表明，AUTODIFF模型在生成具有有效结构和构象的分子的同时，保持了高结合亲和力。

最近的相关研究包括：1）使用图卷积网络生成分子的方法；2）使用强化学习生成分子的方法；3）使用变分自编码器生成分子的方法。