BindEnergyCraft: Casting Protein Structure Predictors as Energy-Based Models for Binder Design

基于幻觉的方法通过反向传播优化结构预测置信度指标（例如界面预测的 TM 分数，即 ipTM），从而彻底改变了蛋白质结合剂的设计方法。然而，这些指标并不能反映在学习到的分布下结合剂-靶标复合物的统计可能性，并且为优化提供的梯度较为稀疏。在本研究中，我们提出了一种从结构预测器中提取此类可能性的方法，即将其置信度输出重新解释为一种基于能量的模型（EBM）。通过利用联合能量建模（JEM）框架，我们引入了 pTMEnergy，这是一种从预测的残基间误差分布中导出的统计能量函数。我们将 pTMEnergy 整合到 BindEnergyCraft（BECraft）这一设计流程中，该流程保持了与 BindCraft 相同的优化框架，但用我们的基于能量的目标函数取代了 ipTM。BECraft 在多个具有挑战性的靶标上表现出色，优于 BindCraft、RFDiffusion 和 ESM3，实现了更高的计算结合成功率，同时减少了结构冲突。此外，pTMEnergy 在基于结构的虚拟筛选任务中为小型蛋白和 RNA 适配体结合剂建立了新的前沿水平。

该论文试图解决蛋白质结合剂设计中的优化问题，特别是如何通过改进现有基于结构预测置信度指标（如ipTM）的方法，来提高结合剂与目标蛋白之间的结合成功率和减少结构冲突。这是一个重要但尚未完全解决的问题，因为传统方法的梯度稀疏性和统计似然性不足限制了其性能。

论文提出了一种新的方法pTMEnergy，将结构预测器的置信输出重新解释为能量基模型（EBM），并通过Joint Energy-based Modeling (JEM) 框架构建了一个统计能量函数。这种方法将ipTM替换为基于预测残基误差分布的能量目标，并将其集成到BindEnergyCraft (BECraft) 设计管道中，从而实现了更高效的优化框架。

实验表明，BECraft在多个具有挑战性的目标上优于BindCraft、RFDiffusion和ESM3，显著提高了计算模拟中的结合成功率并减少了结构冲突。此外，pTMEnergy还在基于结构的虚拟筛选任务中取得了新的最佳表现。研究使用了多种数据集进行验证，并且代码可能已经开源（需进一步确认）。未来值得深入研究的方向包括扩展到更大的蛋白质系统以及探索更多类型的结合分子（如抗体片段）。

最近的相关研究包括：1) 'Protein Complex Structure Prediction via Diffusion Probabilistic Models' 提出了扩散模型用于蛋白质复合物结构预测；2) 'Score-Based Protein Design with Equivariant Denoising Diffusion Probabilistic Models' 探索了等变去噪扩散模型在蛋白质设计中的应用；3) 'Hallucination-Based Protein Binder Design Using Gradient-Based Optimization' 提出了基于幻觉生成和梯度优化的结合剂设计方法。这些研究共同推动了蛋白质设计领域的技术进步。